乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤,全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌,有50万妇女死于乳腺癌。我国虽是乳腺癌的低发地区,但其发病率逐年上升,尤其沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区。不过值得欣喜的是,虽然全球乳腺癌新发病例逐年增加,但死亡率却有所下降,除了早期诊断率的提高,手术后使用化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等多种辅助治疗手段起了很大的作用。其中靶向治疗有着高度的特异性、选择性、亲和性和非细胞毒性等优点,在目前乳腺癌的综合治疗中扮演着越来越重要的角色。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞。一.针对HER-2受体的靶向药物HER2也称为人类表皮生长因子2,是由原癌基因编码的HER2受体,HER2在调控正常细胞的生长和发育和分化中起重要作用。HER2原癌基因的扩增会导致HER2受体在细胞表面过度表达。这往往预示着HER2阳性的乳腺癌病人无病生存期及总生存期显著缩短,肿瘤易快速复发或转移,对常规治疗无效。过度表达的HER-2/neu蛋白通过在细胞表面聚合而自身活化,而不依赖配体的活化。激活后的HER-2/neu蛋白通过不同的信号传导途径及诱导TNF-α抗性等方法, 最终导致细胞恶性转化。1. 曲妥珠单抗:曲妥珠单抗作用的靶点即为细胞核HER-2 /neu基因调控细胞表面的糖蛋白。已有的资料显示, 曲妥珠单抗的作用机理包括与HER-2特异性结合,阻断配体介导的细胞生长信号的传递,影响上皮细胞生长,促进HER - 2蛋白受体的内在化和降解,减少其细胞表面密度,从而抑制肿瘤的进一步生长,通过抗体依赖性细胞毒作用(ADCC),聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞,下调血管内皮生长因子, 抑制肿瘤内血管组织的生长。2.帕妥珠单抗:帕妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体的形成,从而抑制受体介导的信号转导通路。二.针对EGFR/HER-1的靶向药物人类表皮生长因子受体(EGFR)家族包括4个成员: HER-1、HER -2、HER-3、HER-4(EGFR-4),均具有内源性酪氨酸激酶的活性结构,故EGFR可以作为抑制肿瘤增殖的靶点。靶向EGFR的治疗即针对HER-1的治疗,主要有两类药物,一种是针对EGFR胞内部分的小分子酪氨酸激酶抑制剂,代表药物为吉非替尼,另一种是针对EGFR胞外部分的单克隆抗体,代表药物西妥昔单抗。1.拉帕替尼(Lapatinib):拉帕替尼是一种口服的可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。2. 吉非替尼(gefitinib): 吉非替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 它穿透细胞膜并作用于EGFR的胞内部分。3.西妥昔单抗(Cetuximab,爱必妥):西妥昔单抗是一种IgG单克隆抗体,它能与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路,从而抑制肿瘤的生长。三.蛋白激酶C(PKC)-a抑制剂蛋白激酶C(PKC)-a抑制剂是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。PKC-a是PKC家族的一员,广泛存在于多种组织中及转化细胞系中[5]。PKC-a与肿瘤的侵袭性有关,并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。四.环氧化酶2(Cox-2)抑制剂在乳腺癌(尤其是转移性乳腺癌)中可测到环氧化酶2的高表达。西乐葆(Celecoxib)是一种选择性COX-2抑制剂。可用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。五.针对肿瘤血管生成的分子靶向药物VEGF(血管内皮生长因子)在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。总的来说,血管生成抑制剂的作用途径有4种:直接抑制内皮细胞的功能,阻断内皮细胞降解周围基质的能力,阻断血管生成因子的合成和释放,阻断内皮细胞表面整合素的作用。1.贝伐单抗(avastin):是重组的人源性抗VEGF单克隆抗体,通过特异性地抑制配体VEGF,从而阻止VEGF与VEG2FR-1 、VEGFR-2受体结合来抑制肿瘤生长。2.恩度( endostar):恩度为血管生成抑制剂类生物制品,靶点在血管内皮细胞,可以抑制形成血管的内皮细胞的迁移,抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。3.沙利度胺( thalidom ide):沙利度胺是一种谷氨酸衍生物,通过下调VEGF而发挥抑制血管生成的作用。六.展望近年来,随着科学技术的发展,肿瘤的治疗已取得了重大的突破,从传统的化疗放疗,到今天的分子靶向治疗,再到将来的定位于重要的细胞代谢通路的靶向药剂,靶向治疗将使更广大的群众得到获益。然而新的靶向药物的开发与应用还得面临以下诸多问题:寻找真正的肿瘤细胞特异性靶点;最佳获益对象的筛选;靶向药物的耐药;靶向药物的早期疗效评价及最实际的靶向药物的成本等等。
乳腺癌应用放射线治疗已有100年的历史,但在早年,仅作为术后补充治疗或晚期、复发病例的姑息治疗。直至1941年Mcwhirter首先用单纯乳房切除加放疗来代替根治术,使放疗在乳腺癌的治疗中跨进了一步。近年来,随着放疗设备的改进和技术的提高以及放射生物学研究的进展,可使乳腺癌灶局部获较高剂量而周围正常组织损伤较少,放疗效果明显提高。 一、早期乳腺癌的放射治疗 随着检查技术的发展以及知识的普及,越来越多的乳腺癌被早期发现。既往乳腺癌的治疗手段主要是根治术,但是近些年来保乳治疗逐渐成为早期乳腺癌的标准治疗,因为在保存患者乳腺功能的同时,多项临床实验证实了保乳治疗的局部复发率和生存情况与根治术的患者相比没有统计学差异。通常所谓的保乳治疗包括保乳手术(区段、象限或肿切除伴腋窝淋巴结解剖)和术后放疗(全乳照射加瘤床增量照射及区域淋巴引流区照射)。1.保乳术后放射治疗 1)照射范围 腋窝淋巴结未清扫的照射范围应包括乳腺、胸壁、同侧腋窝及锁骨上淋巴结。腋窝淋巴结已清扫的病人,照射范围依腋窝淋巴结转移情况而定。腋窝淋巴结无转移或转移淋巴结为1~3个者只照射乳腺及胸壁。腋窝淋巴结≥4个转移应照射乳腺、胸壁、锁骨上和腋顶淋巴结。腋窝淋巴结仅作低位取样者,淋巴结有转移时应照射腋窝全部。追加剂量照射的范围应根据术中置放的金属标志来定或为手术瘢痕周围各3cm。关于内乳淋巴引流区的争议很大,不建议行放射治疗。即使肿瘤位于内侧象限也不建议行放射治疗,除非影像学或前哨淋巴结显示内乳淋巴结阳性。如果行内乳区放射治疗亦建议照射范围仅包括第1~3肋间。2)照射剂量 全乳切线野照射剂量为45~50Gy,4.5~5.5周,每天1次,每次剂量为1.8~2Gy。如原发肿瘤已彻底切除,对原发病灶再追加照射10Gy;如原发肿瘤切除不彻底者,追加照射剂量为15~20Gy。区域淋巴引流区的照射为预防剂量:50Gy,5~5.5周。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升。在欧美国家,乳腺癌占女性恶性肿瘤的25~30%。20世纪末的统计资料表明全世界每年约有130万人诊断为乳腺癌,而有40万人死于该病。我国乳腺癌发病率有逐年增高趋势,已位于女性癌症第二位,一些大城市中已经上升至第一位,乳腺癌已经成为女性健康的巨大威胁。随着对乳腺癌生物学特性认识的不断深入,人们逐渐认识到乳腺癌是一个全身性疾病,从而认为经典的乳癌根治术仍不过是一个局部治疗,但它给患者的身心健康却带来了极大的危害。于是提出了保乳治疗这一对患者的身心健康几乎没有大的不良影响的全新的治疗理念。保乳治疗与根治术相比较,无论是复发率还是生存率在统计学上均无显著性差异,而保乳治疗却能让妇女保持完好的体形。因此,保乳治疗已成了西方发达国家早期乳腺癌的主要治疗手段。但保乳术后如不行放疗,复发率在60%以上,而保乳术后接受放疗者,复发率则降至9%左右。因此放疗已成为保乳术后必不可少的治疗手段。放射治疗是通过特殊的医用射线来杀死肿瘤细胞,但是由于射线的生物及物理学特性,在杀死肿瘤细胞的同时不可避免的对照射范围内正常组织细胞造成一定的损伤,如皮肤反应:发红、干性脱皮、湿性脱皮、溃疡等;黏膜反应:充血、糜烂、溃疡、并发感染等;皮下组织:组织纤维化,淋巴回流受阻致肢体肿胀等;肺部反应:如咳嗽胸闷喘息等放射性肺炎表现;心脏反应:如胸痛、心功能不全等放射性心脏炎表现。这些反应明显降低患者生活质量,影响其治疗耐受性。如何在有效控制肿瘤的同时尽量减少这些副作用呢?IMRT,即调强适形放射治疗作为一种新兴的放射治疗技术,通过逆向运算和计划优化,使得放射治疗的适形度更好,靶区剂量分布更为均匀,从而有效减少对危及器官的照射体积及照射剂量,降低放疗副作用发生几率。目前乳腺癌放疗技术正经历着从常规模拟、二维计划到CT模拟、三维与调强治疗的变革。随着计算机及螺旋CT等在放疗领域的应用,适形放疗调强放疗可使高剂量区的剂量分布形状在三维水平与靶区的实际形状一致。靶区内剂量强度可调,从而在减少或不增加正常组织损伤的前提下增加肿瘤的照射剂量,提高局控率和/或患者生活质量,不仅取得了较好的效果,并明显降低了并发症的发生率。早期乳腺癌保乳术后常规应用乳腺癌半束放疗,但是,常规乳腺癌半束放疗存在正常组织受照量高、剂量不均匀、并发症多等诸多缺点。业已证明应用适形调强放疗,可很好的克服上述问题。研究显示,与接受全乳放疗的乳癌患者相比,接受IMRT的患者其放射剂量的均匀性更好,正常心肺组织所受的放射剂量更低,急性毒性反应的发生率低,亚急性并发症的发生率也降低了。IMRT还降低了急性皮炎的发生率(急性皮炎是放疗后的一种常见并发症,高达50%的患者会发病)。适形调强放射治疗应用于乳腺癌治疗中,提高靶区剂量的同时,降低了皮肤反应和心肺毒性,更好的保证了其美容效果,改善了患者的远期生活质量。我中心自2005年起已开展了早期乳腺癌保乳术后和根治术后的适形调强放疗,取得了很好的疗效,明显提高了乳腺癌的治疗效果和患者的生活质量,得到了患者的广泛好评。程晶主任专家门诊:每周4上午(协和医院门诊六楼)办公室电话:65650125